CES YÖNTEMİ
CES’İN NÖROFİZYOLOJİK ETKİLERİ
Beyin Omurilik Sıvısı ve Plazma Nörokimyasalları
NeuroCes™ Kraniyal Elektroterapi Stimülatörü, özellikle depresyon ve anksiyete bozukluğu olmak üzere çeşitli psikiyatrik rahatsızlıklarda nörohormon ve nörotransmitterlerin değişimini indüklemektedir. Kraniyal Elektroterapi Stimülasyonu (CES), kandaki Beta-Endorfin ve Serotonin seviyelerini hemen yükseltir ve depresyon hastalarında 2 hafta boyunca Serotonin homeostazisi sağlanır (Shealy et al., 1989).
Beş asemptomatik, normal denekte Kraniyal Elektroterapi Stimülasyonu (CES) öncesinde ve 20 dakikalık stimülasyon sonrasında ölçülen serotonin, beta-endorfin, melatonin, norepinefrin ve kolinesteraz nörokimyasallarının beyin omurilik sıvısındaki ve plazmadaki seviyeleri Shely tarafından rapor edildi. CES uygulamasından sonra plazmadaki serotonin, beta-endorfin ve melatonin seviyeleri önemli oranda yükselmişken, beyin omurilik sıvısındaki serotonin ve beta-endorfin seviyeleri daha büyük oranda yükselmiştir ve klinik olarak ilgilenilmesini sağlamıştır. CES uygulamasından sonra plazmadaki norepinefrin seviyesinde orta derecede artış görülmüştür. Hipotalamik modülasyon, CES'in bildirilen antidepresan etkisini açıklayabilir (Shealy, 1998). Şekil 1 ve Şekil 2, beş asemptomatik, normal denekte beyin omurilik sıvısında ve plazmada, nörokimyasal seviyelerindeki maksimum artışı göstermektedir.
Kraniyal Elektroterapi Stimülasyonu ile merkezi sinir sistemindeki serotonerjik nöronların stimülasyonu, doğrudan hipotalamusa etkileyerek hipotalamik hormonların salınımına neden olabilir (Liss S, Liss B, 1996).
Plazmadaki Nörokimyasalların Yüzdelik Değişimi
Şekil 1. Asemptomatik, normal deneklerde 20 dakikalık CES uygulaması sonrasında Plazmadaki nörokimyasalların yüzdelik değişimi (Shealy et al,1989).
Beyin Omurilik Sıvısındaki Nörokimyasalların Yüzdelik Değişimi
Şekil 2. Asemptomatik, normal deneklerde 20 dakikalık CES uygulaması sonrasında Beyin Omurilik Sıvısındaki nörokimyasalların yüzdelik değişimi (Shealy et al,1989).
Kraniyal Elektroterapi Stimülasyonu sonrasında kan plazmasındaki serotonin, triptofan, kortizol ve ACTH seviyelerindeki fark Closson tarafından değerlendirilmiştir. Şekil 3'da listelenen ajanların her birinin serum konsantrasyonunun ölçümleri stimülasyondan önce ve 20 dakikalık bir tedavinin sonuçlanmasından 10 dakika sonra yapıldı (Closson, Win. J. 1988).
Şekil 3. 20 dakikalık CES Stimülasyonu sonrasında kan plazmasındaki biyokimyasallarının seviyelerindeki fark.
Potansiyel ve Akım Yoğunluğu Dağılımları
Dört eş merkezli küre modelinde “Kraniyal Elektroterapi Stimülasyonu (CES) için Potansiyel ve Akım Yoğunluğu Dağılımları” üzerine Austin'deki Texas Üniversitesi Biyomedikal Mühendisliği Programında yürütülmüş olan çalışmaya göre; radyal akım yoğunluğu simülasyonuna dayalı olarak, standart 1 mA uyarıcı CES terapisi ile 13.30 mm yarıçapındaki talamik alana yaklaşık 5 µA/cm2’lik akımın ulaşmıştır. Bu, kolaylaştırıcı bir uyaran olarak CES elektrik alanının fizyolojik etkilerden sorumlu nörotransmiterlerin salınmasına neden olabileceğini göstermiştir (Ferdjallah et. al., 1996).
Şekil 4. Beyin dokusunu, beyin omurilik sıvısını, kafatasını ve kafa derisini temsil eden insan kafasının dört eş merkezli küre modeli.
Kantitatif EEG ve Düşük Çözünürlüklü Tomografi
Kraniyal elektroterapi stimülasyonunun (CES) insan EEG'si ve beyin akım yoğunluğu üzerindeki etkileri, Kennerly tarafından kantitatif elektroensefalografi (qEEG) ve düşük çözünürlüklü beyin elektromanyetik tomografisi (LORETA) ile değerlendirildi (Kennerly, 2006).
Kennerly'nin Kraniyal Elektroterapi Stimülasyonunu sonrasında kantitatif EEG ve düşük çözünürlüklü tomografideki değişikliklerle ilgili çalışmasında, qEEG testleri, 0.5 Hz’lik CES frekansında alfa nispi gücünde (8 - 12 Hz) önemli bir artış olduğunu ve bununla eş zamanlı olarak delta rölatif gücünde ( 0 – 3.5 Hz) ve beta rölatif gücünde (12.5 - 30 Hz) azalma olduğunu ortaya koydu. CES’in 0.5 Hz frekansı, geniş frekans aralığı delta aktivitesini azalttı. qEEG rölatif gücünde görülen değişiklikler, CES'in literatürde rapor edilen, artan relaksasyon ve azalan kaygı gibi duygusal ve bilişsel etkileriyle tutarlıydı.
Rölatif güç spektral görüntüsünün başlangıçtaki ve uyarımdan sonraki görsel karşılaştırması, alfa aktivitesinde tutarlı bir artış modelini ortaya koyarken eş zamanlı olarak delta ve beta aktivitesinde tutarlı düşüş modelini ortaya koydu. (Şekil 5.a ve Şekil 5.b). Bazı kayıtlarda, başlangıçta mevcut olmayan bimodal (çift modlu) dağılımın CES sonrası spektral görüntüde ortaya çıktığı görüldü (Kennerly, 2006).
Rölatif Güç (%)
Başlangıçtaki Spektral EEG (0.5 Hz CES)
Frekans (Hz)
Şekil 5.a. 0.5 Hz CES'den önce tek bir bireyin rölatif güç EEG spektrumu.
Rölatif Güç (%)
20 dakika, 0.5 Hz CES sonrası Spektral EEG
Frekans (Hz)
Şekil 5.b. 0.5 Hz CES'den sonra tek bir bireyin rölatif güç EEG spektrumu. Delta ve Beta gücündeki düşüşlerle birlikte alfa gücünde bir artış mevcut. CES sonrası spektral EEG'nin bimodal dağılımı, bazı bireylerde bulunan bir yanıt değişkenidir.
Şekil 6’daki bir Rölatif Güç Topografik Aktivite Haritası, aynı bilgiyi, konuma göre değişim modelini daha net bir şekilde ifade eden grafik şeklinde gösterebilir. (Kennerly, 2006):
FFT Rölatif Güç Tomografik Haritası, 0.5Hz CES
Şekil 6. 0,5 Hz CES için rölatif güç p-değeri topografik haritası. 0,5 Hz CES'den sonra istatistiksel olarak anlamlı değişiklikler (0,05 veya daha iyi) renkle gösterilir; beyaz önemli bir değişiklik olmadığını gösterir. Oklar değişimin yönünü gösterir. İstatistiksel olarak alfada anlamlı artışlar, delta ve betada anlamlı düşüşler görüldü.
Fonksiyonel Manyetik Rezonans Görüntüleme (fMRI)
CES stimülasyonunun, dinlenme durumundaki beyin aktivitesi paternleri üzerindeki ani etkileri ve kraniyal stimülasyon ile aynı anda fonksiyonel nöro-görüntülemeyi kullanan içsel bağlantı ağları içindeki fonksiyonel bağlantı üzerindeki etkileri Feusner tarafından belirlenmiştir. CES, orta hat prefrontal ve parietal bölgelerde kortikal beyin deaktivasyonuna neden olur. Bu nedenle CES, farklı frekanslar için benzer kortikal deaktivasyon modelleriyle sonuçlanıyor gibi görünmektedir, ancak daha yüksek frekans için fonksiyonel bağlantıda daha güçlü değişikliklerle ilişkilidir. Kortikal deaktivasyon paternleri mevcut yoğunlukla ilişkili olanlardan farklıdır, bu da kortikal deaktivasyonun stimülasyonun yoğunluğundan çok, frekansına bağlı olabileceğini düşündürür. (Feusner et al, 2012).
Şekil 7. 0.5 Hz stimülasyon (mavi), 100 Hz stimülasyon (sarı) için Kranyal Elektroterapi Stimülasyonu (CES) ve iki frekans arasındaki örtüşme bölgelerinin (yeşil) bir sonucu olarak azalan beyin aktivitesi bölgeleri.
NeuroCes™ stimülasyonu, 20 dakikalık tedaviden sonra varsayılan mod ağındaki (DMN) beyin bağlantısını değiştirmenin yanı sıra kortikal deaktivasyona neden olabilir.
NÖRONAL KODLAMA & SPAYK ZAMANLAMASI
Nöronal Kodlama
İnsan beyni, karmaşık bir ağa bağlı on binden fazla, yoğun olarak paketlenmiş nöron içerir. Bir milisaniyede, her bir küçük kortekste binlerce spayk yayılır. Pulsların hem uzaysal hem de zamansal niteliklere sahip paterninde ihtiva edilen bilgi nedir? Bu bilgiyi iletmek için nöronların kullandığı kod nedir? Diğer nöronlar sinyali nasıl çözebilir? Dış gözlemciler olarak, kodu okuyabilir ve nöronal aktivite paterninin mesajını anlayabilir miyiz? Bu sorular, nörobilimin temel sorunları arasında yer alan nöronal kodlama problemine işaret etmektedir. Geleneksel olarak, bu sorulara kesin cevaplar bulunamamıştır. Önceden, hepsi olmasa bile, ilgili bilginin çoğunun, nöronun ortalama ateşleme hızında yer aldığı düşünülmüştür. Ateşleme hızı genellikle zamansal ortalama ile tanımlanır. Deneyleri gerçekleştirenler, örneğin T=100ms veya T=500ms gibi bir zaman aralığı seçerler ve bu zaman aralığındaki spaykları sayarlar. Genellikle Hz biriminde ifade edilen “ortalama ateşleme hızı”, zaman aralığının spayk sayısına [n(T)] bölünmesi ile elde edilir (Gerstner ve diğerleri, 2002).
Şekil 7. Uygulama öncesi ve sonrası örnek başına spayk hızı. Mavi barlar uygulama öncesi, kırmızı barlar uygulama sonrası spayk hızını temsil eder. (Lakymchuk ve diğerleri, 2015).
Spayk Zamanlaması
Omurgalı korteksinde tek bir nöron genellikle on binden daha fazla postsinaptik nörona bağlanır. Aksonal dallarının çoğu, direkt nöron civarında son bulur, ancak akson beynin diğer bölgelerindeki nöronlara ulaşmak için birkaç santimetre boyunca uzayabilir (Caruso ve diğerleri, 2018).
NÖRONAL SİSTEM ESASLARI
Şekil 8. A. Ramon y Cajal'ın çizimindeki tek nöron. Dendrit, soma ve akson açıkça ayırt edilebilir. Ekli küçük çizim, nöronal eylem potansiyelinin bir örneğini gösterir (şematik). Eylem potansiyeli 1-2 ms süreli ve yaklaşık 100 mV genlikli kısa bir voltaj pulsudur. Şekil 8. B. Presinaptik j nöronundan postsinaptik i nöronuna sinyal aktarımı. Sinaps, kesikli çizgili daire içinde gösterilmiştir. Sağ alt uçtaki nöron diğer nöronları indükler (şematik figür) (Caruso ve diğerleri, 2018)
Tek nöronlar, aktivite modelleri arasında geçiş yaparak eş zamanlı uyaranları kodlayabilir. Beyin, aynı anda birden fazla öğe hakkındaki bilgileri muhafaza eder. Tek nöronlar, sinyalleri zaman içinde serpiştirerek birden fazla uyaranı temsil edebilir (Caruso et al, 2018).
Tek nöronların doğrusal olmayan özellikleri küçük elektrik alanlarının etkisini "artırır": eşik üstü sinaptik girdiyle eşzamanlı olduğunda, küçük elektrik alanlarının spayk zamanlaması üzerinde önemli etkileri olabilir. Kranial Elektroterapi Stimülatörünün elektrik alanlarının ani artış zamanlaması üzerindeki etkileri, azalan sinaptik giriş eğimi ve artan hücre duyarlılığı ile güçlendirilir. Beyin tarafından üretilen endojen elektrik alanlarının mekanizması (ör. delta, teta, gama) beyne geri bildirim yapabilir. Küçük elektrik alanlar, nöronları yalnızca küçük bir miktar polarize edecektir; bu nedenle, daha önce küçük elektrik alanlarının fizyolojik olarak ilgili bir etkisinin olmadığı öne sürülmüştür. Bununla birlikte, küçük alanların beyin işlevini etkileyebileceği hipotezi, beyin dilimlerine düşük yoğunluklu elektrik stimülasyonu uygulayan fenomenolojik çalışmalardan destek almıştır ve bu çalışmalar gerçekten de yavaş dalga salınımları ve bildirimsel bellek üzerinde nedensel bir etki göstermiştir. Nöronlar genellikle ateşleme hızlarında bilgi kodlarken, bireysel eylem potansiyellerinin zamanlamasının da (zamansal kodlama) önemli bilgiler taşıdığı gösterilmiştir (Radman et al, 2007).
Elektrik alanının neden olduğu ani zamanlama değişiklikleri özellikle uyumlu (senkron) ağ aktivitesi sırasında zamansal kodlama ile ilgili olacaktır. Ek bir senkronizasyon etkisi, tekrarlayan ağ aktivitesi sırasında, zamandaki küçük değişiklikler birden fazla döngüde toplandığında ortaya çıkabilir. Sonuçlar, bir epifenomdan öte, alan potansiyellerinin spayk zamanlamasını modüle etmede işlevsel bir rolü olduğunu göstermektedir. Araştırma sonuçları, nöronal zamanlamayı hedefleyen terapötik Kraniyal Elektroterapi Stimülasyon teknolojilerinin geliştirilmesini desteklemektedir; anormal zamanlama aslında birçok nörolojik bozukluğun ayırt edici özelliğidir ve eşik altı stimülasyon yaklaşımları non-invaziv Kraniyal Elektroterapi Stimülasyon teknolojileri için kolayca uyarlanabilir. Doğru başak zamanlaması, duyusal uyaranların kodlanmasında önemli bir kavram olarak ortaya çıkmaktadır. Kraniyal Elektroterapi Stimülasyonu, ateşleme modelinin zamanlamasını değiştirebilir (Radman et al, 2007).
Basit membran modeli ile tek nöronun membran potansiyel dinamiği.
Şekil 9. Gelen birkaç spayktan sonra, membran potansiyeli eşiği aşar ve nöron bir postsinaptik spaykı ateşler. Daha iyi görülebilmesi için, spayk yaptıktan sonraki birim zamanda nöron potansiyeli iki kat artırılmıştır. Refrakter dönemde, nöron potansiyelini değiştirmez. Görünürlük için, nöron potansiyeli ofset +100 ile gösterilir (Lakymchuk et al, 2015).
Referanslar:
Shealy et al,1989. Depression: A Diagnostic, Neurochemicals Profile & Therapy with Cranial Electrotherapy Stimulation (CES). The Journal of Neurological & Orthopaedic Medicine & Surgery, 1989.
Liss S, Liss B., 1996. Physiological and therapeutic effects of high frequency electrical pulses. Integr Physiol Behav Sci 1996;31:88–96.
Closson, Win. J. 1988. Changes in Blood Biochemical Levels following Treatment with TENS Devices of Differing Frequency Composition, private experiment partially funded by Pain Suppression Labs Inc.
Ferdjallah et. al, 1996. Potential and current density distributions of cranial electrotherapy stimulation (CES) in a four concentric-spheres model. IEEE Trans Biomed Eng 1996;43:939–43.
Kennerly, Richard C, 2006. Changes in quantitative EEG and low resolution tomography following cranial electrotherapy stimulation. August 2006, 425 pp., 81 tables, 233 figures, 171 references.
Feusner JD, et al.,2012, Effects of Cranial Electrotherapy Stimulation on resting state brain activity. Brain Behav 2012;2(3):211–20.
Gerstner et al, 2002. Spiking Neuron Models. Single Neurons, Populations, Plasticity. Cambridge University Press, 2002.
Lakymchuk et al, 2018. Simplified spiking neural network architecture and STDP learning algorithm applied to image Classification. EURASIP Journal on Image and Video Processing (2015) 2015:4 DOI 10.1186/s13640-015-0059-4.
Caruso et al, 2018. Single neurons may encode simultaneous stimuli by switching between activity patterns. Nature Communications | (2018) 9:2715 | DOI: 10.1038/s41467-018-05121-8.
Radman et al, 2007. Spike timing amplifies the effect of electric fields on neurons: implications for endogenous field-effects. Department of Biomedical Engineering, City College of the City University of New York, New York, NY 10031. The Journal of Neuroscience, in press, 2007.